撰文、编译|望夜病毒是严格胞内寄生的病原，尽管依赖于宿主细胞存活，但其进化是自主的，在与宿主的博弈中保持基因组和进化轨迹。2022年7月13日，美国国家生物信息中心的EugeneV.Koonin、ValerianV.Dolja和法国巴斯德
撰文、编译 | 望夜
病毒是严格胞内寄生的病原，尽管依赖于宿主细胞存活，但其进化是自主的，在与宿主的博弈中保持基因组和进化轨迹。
2022年7月13日，美国国家生物信息中心的Eugene V. Koonin、Valerian V. Dolja和法国巴斯德研究所的Mart Krupovic联名在Cell Host & Microbe发表观点文章The logic of virus evolution，讨论一种解释病毒宏观进化的简单功能逻辑。认为一小部分负责基因组复制的核心基因传承自原始复制子，但从编码衣壳蛋白的基因起，大部分病毒基因陆续来自于自宿主。上述基因中最古老的可以追溯至所谓的最后一个共有细胞祖先（LUCA）。病毒基因的获取主要来自两种途径：直接有助于病毒复制的基因可直接招募，当宿主基因可被重利用做某些病毒功能时可扩展利用。
现有理论和经验证据都支持一种假设：除某些胞内病原体，所有细胞生物都可作为多种病毒的宿主。病毒多样性之丰富远超其宿主，至少表现在两个维度上：其一，细胞生物使用统一的遗传信息储存和表达模式，即由双链DNA基因组转录成mRNA，再翻译成蛋白质，但病毒可高效利用上述两类核酸分子进行任何形式的信息传递。其二，病毒基因的进化速度通常远快于其宿主，且病毒基因在其序列中占比更高。事实上，同一科（family）中的病毒序列多样性甚至超过细胞生物一个域（domain）的多样性，这使得分析病毒基因的深度进化关系和祖先更具挑战性。
病毒基因组的大小横跨三个数量级——最小不过2kb（单链RNA），最大甚至超过2Mb（某些DNA病毒，如巨型潘多拉病毒）。因此病毒基因组既包括已知最简单的蛋白编码复制子，也包括巨型病毒，后者甚至超过某些原核和单细胞真核生物基因组的尺度和复杂性。
当我们谈论病毒进化时，标准概念是指病毒被限定于其细胞宿主中持续进行对抗的过程。在这场军备竞赛中，宿主演化并创造出多种抗病毒防御机制，病毒也相应地产生对抗系统用于压制宿主防御。而病毒和宿主间大量的基因交换使这种竞争更加复杂纠缠：病毒频繁地获取宿主基因，并使其服务于病毒复制和病毒-宿主互作；相对应地，宿主也获取病毒基因，并将其改造为防御手段或其他功能【1】。与物种间的水平基因转移不同，病毒和宿主间的基因流得益于病毒复制的关键特征，即严格限定于胞内，这允许复制中的病毒基因组与宿主的基因组和mRNA近距离接触。
在这篇观点文章中，讨论了病毒如何获得宿主基因，及病毒-宿主共进化过程如何塑造病毒基因组。认为病毒基因的获取导致基因组的巨大差异，该过程由简单的逻辑支配——病毒将宿主蛋白转变为有利于自身复制的基本功能，上述适应过程既包括直接获取某一功能基因，又包括基因功能的扩展（所获得蛋白的功能变化，伴随着原功能的丧失，但蛋白结构大致不变）。这种细胞蛋白重赋能（repurposing）的逻辑决定了病毒宏观进化的轨迹，包括新病毒类群的出现。
病毒蛋白质组比较分析显示存在一小组病毒标志蛋白，广泛分布于不同病毒中，在病毒复制（复制相关VHP）和病毒颗粒形成（结构性VHP）中扮演关键角色。这两类VHP的起源强烈暗示进化存在不同路径，进而转化为病毒起源的一种简约场景【2】。
复制相关VHP，包括RNA依赖的RNA聚合酶（RdRP）和逆转录酶（RT）、蛋白引发的DNA聚合酶、滚环复制内切酶、超家族3解旋酶（S3H），仅与胞内蛋白存在微弱的同源性，暗示起源于远古，可能早于LUCA。使用多种计算方法重建的进化过程显示，LUCA是一群生物，复杂程度类似现存的原核生物。LUCA中显然已出现多种聚合酶和解旋酶。此外，RdRP和RT很可能是在推测的RNA世界向RNA-蛋白世界转变过程中出现的， DNA-RNA-蛋白样生物随后出现并演化出LUCA，最后进化出细胞生物。
在病毒复制酶多样化的表象下，是惊人的一致性：所有上述蛋白的结构核心都是RNA识别基序（RRM）结构域，用于结合核酸。在病毒中，该结构域还包含核苷酸多聚化的催化位点及核酸酶活性。这种相对简单、普遍存在又差异巨大的RRM结构域可能是最早出现的蛋白结构域之一，可能在RNA世界晚期就已作为核酶聚合酶的辅因子。RRM的多样性进化产生RdRP、RT及其他病毒或细胞复制相关蛋白，可能发生在原细胞（protocells）中的一系列原始复制子（replicators）中，在DNA基因组的现代复制类型建立之前，当然也在原核样细胞出现之前。
病毒衣壳蛋白（CP）有多种类型，其氨基酸序列的进化速度通常远快于复制相关VHPs。不同类群病毒间进化关系的分析方法是蛋白结构比较。目前已知的CP结构主要有20种【3】，但不同种CP的丰度差异巨大，少数为通用类型，另有一部分罕见的非常规类型。大部分病毒衣壳呈正二十面体，另有相当一部分呈螺旋形，两种衣壳在蛋白聚集过程中都是热动力学允许的，可通过数种蛋白组装而成。正二十面体衣壳中至少存在10种不同的蛋白折叠类型，其中仅三种蛋白家族广泛存在于不同病毒中，它们可被认为是结构性VHPs。
第一种普遍存在的是单一β桶“果冻卷”（SJR）结构。SJR衣壳是多种正链RNA病毒的正二十面体衣壳的主要组分，包括Orthornavirus和Monodnaviria。此外，SJR还出现在某些双链DNA病毒，如Helvetiavirae、Papillomaviridae和Polyomaviridae中。胞内蛋白中也常有SJR结构域的身影，主要用于结合碳水化合物，某些是碳水化合物活化酶。多数胞内的SJR蛋白，尤其是肿瘤坏死因子家族，可聚集形成衣壳样颗粒【4】。真核生物的RNA和DNA病毒、原核中的微小病毒（Monodnaviria）及Varidnaviria中的SJR衣壳结构与胞内SJR蛋白最相近，暗示病毒中的SJR衣壳至少经历两次独立的招募过程。招募的SJR蛋白必须首先获得与病毒核酸互作的能力，方可行使CP功能，方法是在CP蛋白末端添加带正电的氨基酸。
第二种是双DJR衣壳，即某些双链DNA病毒（如Bamfordvirae）中包含两个“果冻卷”结构域，它有数个可能的胞内蛋白祖先家族，其中DUF2961家族糖苷水解酶的结构最相近【5】。
第三种结构性VHP来自Duplodnaviria正二十面体衣壳中的HK97-折叠，可能源于细菌蛋白Dodecins。在细菌中Dodecins用于储存黄素，也可形成球状结构。
上述三种普遍存在的CP结构凸显出病毒进化的一种主要路径——扩展适应（exaptation）。这一概念最早由Gould和Vrba提出【6】，用于描述生物实体（如动物器官）的再利用，赋予其区别于初始功能的新功能。在分子层面上，这一概念已经用于蛋白和RNA分子的进化重赋能。在病毒衣壳蛋白中，“预适应”的胞内蛋白可以重赋能为特定病毒功能，如聚集形成规则、对称的多聚体结构，甚至获得对碳水化合物的亲和力。上述聚集是蛋白的通用特征，已经被人工病毒样衣壳的重建实验证实。衣壳蛋白的扩展适应过程产生巨大变化，包含蛋白折叠方式的打破。故，病毒衣壳与其胞内蛋白祖先可能仅有微弱的结构相似性，很难直接由序列推测出传承关系。
因此，结构性HVP的祖先似乎区别于细胞前系统中关键复制酶的可能起源。前述三种常见CP蛋白的胞内先祖能够发现，而经历过扩展适应的胞内蛋白如今分布在三域生物中，说明其分化可能追溯至LUCA时代。这类HVP最可能由生命进化早期出现的胞内先祖演化而来。这种病毒复制机器及结构蛋白起源的明显时空分离，说明在生命进化的初期，全新的病毒起源于无衣壳、病毒样的自在性遗传元件。这类原始的遗传元件现今仍有存留，如narnaviruses和mitoviruses等某些“无衣壳病毒”，它们仅编码RdRP基因【7】。
前述三种标志性CP蛋白的招募使得后续的扩展适应成为可能，如，包装病毒基因组的ATPase的远古扩展适应。在病毒长达30亿年的进化历程中经历过多种扩展进化事件，可概括为两类：（1）获得病毒特异的功能，而非直接继承其胞内蛋白祖先的功能；（2）适应蛋白复制的要求，但仍带有原始生化特征，即扩展适应表现在生物学层面，而非生化层面。
扩展适应的第一条路径通常涉及蛋白结构的显著改变。除上述三种CP蛋白，另一个典型例子来自巨大潘多拉病毒，它摄取了其Nucleocytovirecetes祖先的DJR衣壳，转而从宿主获得一个失活的GH16家族糖苷水解酶，作为其病毒颗粒两种主要蛋白之一，形成非对称的罐状外壳。但其近亲molliviruses仍保留DJR衣壳，而以上述糖苷水解酶的同源蛋白作为病毒颗粒的次要组分。这个例子似乎反映出一种普遍的趋势：病毒从宿主获取的基因之所以被保留，最初必须可以为病毒感染过程立即提供某种便利，随后经历渐进的重赋能过程，先作为次要成分，然后成为病毒颗粒的主要成分。
另一个更复杂的例子来自甲病毒（alphaviruses）糜蛋白酶的扩展适应替代其先祖SJR衣壳的过程。甲病毒衣壳的序列和结构均类似另一类正链RNA病毒（黄病毒）中的蛋白酶，后者不作为病毒颗粒的组分，但显示出病毒蛋白酶活性，参与病毒多聚蛋白的加工过程。甲病毒衣壳经一步酶切从多聚蛋白中释放出来，随后失活掉其蛋白酶活性【8】。类似SJR衣壳，甲病毒衣壳的扩展适应也是在N端添加一段带正电的无序区段。
类似的进化场景也发生在噬菌体尾管蛋白上，其结构类似病毒丝氨酸蛋白酶的折叠形式。带有同样折叠的蛋白酶出现在大部分Herviviricetes病毒中。此外，在疱疹病毒（herpesviruses）中这类蛋白酶被称为assemblins，催化主要衣壳蛋白的酶切成熟及脚手架蛋白的切割。
还有minivirus中的例子，两种密切相关的葡萄糖-甲醇-胆碱（GMC）-型氧化还原酶被重赋能为结构蛋白，分别形成外部糖基化纤丝（修饰在正二十面体衣壳外）及螺旋形的核衣壳纤维（包裹其1.2Mb的基因组）【9】。尽管两种蛋白的氧化还原酶活性均已失去，但所有活性位点仍然是保守的，辅因子FAD依然稳定结合其上。Nucleocytoviricota其他成员中的GMC-型氧化还原酶则不保守，它们可能源自细菌。
此外，扩展适应的例子还包括：逆转录病毒的基质蛋白，是整合酶中结合DNA的螺旋-转角-螺旋结构域；Mononegavirales成员的基质蛋白似乎来源于亲环素，是一类带有肽基脯氨酸异构酶活性的分子伴侣；而沙粒病毒的基质蛋白来自一种E3泛素连接酶的RING结构域。上述例子显示出病毒蛋白进化的一种显著趋势，即，招募酶作为结构蛋白，但酶活丢失。
追溯由扩展适应获得的病毒蛋白源头的结果往往出乎意料，通常需要用最敏锐的方法进行蛋白序列和结构的比较。如痘病毒中参与出芽的蛋白F12，被证实是一种衍生的、失活的DNA聚合酶；另一种未知功能蛋白F16，是一种失活的丝氨酸重组酶。类似F12，疱疹病毒蛋白UL8是一种失活的B族DNA聚合酶，被招募为无酶活但必需的解旋酶-启发酶复合体的组分，参与多种蛋白-蛋白相互作用。巨型噬菌体类核结构外壳的主要蛋白可保护病毒DNA免于细胞防御系统（如限制性内切酶和CRISPR-Cas）的伤害。结构比较显示，主要外壳蛋白Chimallin含两个结构域：N端结构域带有α+β折叠，类似一种未鉴定的细菌蛋白；C端结构域来自一种GCN5-相关的N-乙酰转移酶，结构类似于大肠杆菌AtaT及tRNA乙酰化毒素的同源结构。类似其他源自酶的病毒蛋白，乙酰转移酶的活性位点也发生突变，酶活性丧失。因此，原蛋白的扩展适应可能是病毒结构蛋白进化的主要路径。
也有许多扩展适应的例子并不涉及结构的剧烈变化，蛋白生化活性得以保留，尽管功能已发生改变。典型例子是ATPase，作为病毒基因组包装入衣壳的马达，存在于几乎所有双链DNA病毒（Varidnaviria及Duplodnaviria）中。不同于前述组成病毒颗粒的蛋白，这里ATPase扩展适应的祖先更易于追溯。虽然DNA包装入病毒颗粒是病毒独有的功能，但ATPase保留着与其胞内祖先相当程度的序列相似性——不仅结构折叠上相似，甚至包含相同的ATP结合和水解基序。Varidnaviria的ATPase属于FtsK家族，负责在细胞分裂过程中将细菌和质粒DNA泵入子细胞。丝状单链DNA噬菌体Loebvirae也编码FtsK样ATPase，在病毒挤出宿主细胞时将单链DNA泵过宿主细胞膜。
当然，ATPase的扩展适应也有发生较大改动的例子，如Duplodnaviria中双链DNA包装ATPase作为最大的末端酶，含有一个额外的RNase H折叠核酸酶结构域，但仍可通过保守区段识别出其来源。
多数RNA病毒并不编码基因组包装酶，而是核酸直接与结构蛋白组装成病毒颗粒。已知唯一的例外是双链RNA噬菌体Cystoviridae，编码类似超家族4解旋酶的包装酶。Parvoviruses编码的超家族3解旋酶代表的是一个近期发生的扩展适应事件，其S3H负责将病毒基因组包装入已形成的空颗粒中。此外，病毒中的解旋酶还可能具备启发酶活性、脱衣壳功能、或RNA加帽等功能。
保守性扩展适应的第三种酶是蛋白酶，用于处理病毒蛋白前体。许多正链RNA病毒（如Kitrinoviricota和Pisuviricota）整个基因组RNA或大部分非结构蛋白都是首先翻译为一个多聚蛋白，其中带有一个或多个蛋白酶结构域。这些蛋白酶分属两类不相关的折叠，木瓜蛋白酶-样或糜蛋白酶-样，某些病毒同时编码这两类蛋白酶。逆转录RNA病毒Pararnaviria还编码一类独特的天冬氨酸蛋白酶。
某些RNA病毒蛋白酶的胞内蛋白起源是可追溯的，Picornavirales编码的糜蛋白酶样蛋白酶明显来源于HtrA家族细菌蛋白酶；逆转录病毒的天冬氨酸蛋白酶似乎源于Ddi蛋白酶，是真核生物泛素信号系统的高度保守组分。由于上述多聚蛋白加工或衣壳蛋白成熟都是典型的病毒功能，病毒对这类蛋白酶的招募显然经历了扩展适应过程，但其生化活性得以保留，表现在序列保守性上。
然而，对病毒主要进化事件进行分期通常是困难的。在上述例子中，进化的逻辑似乎决定了病毒蛋白酶和多聚蛋白起源的特定时间顺序。考虑到病毒基因组5’端转录起始位点来源于真核，很可能病毒多聚蛋白最先进化出来，且起初由宿主蛋白酶切割成熟，这类酶的基因随后被病毒捕获。
尽管DNA病毒通常不编码多聚蛋白，但Varidnaviria成员大多编码一种半胱氨酸蛋白酶，是其衣壳酶切成熟必需的。该蛋白酶类似真核去泛素酶Ulp1，很可能是病毒在进化早期从其真核宿主处获得的。此外，前述duplodnaviruses编码的assemblin样丝氨酸蛋白酶包含一种独特的折叠，应该源于病毒基因组，但在某些噬菌体（Caudoviricetes）中这类蛋白酶被细菌来源的ClpP-样蛋白酶代替【10】。
病毒有充足的机会从其宿主获取基因，这种“从外部”获取的基因可被称为“外部扩展适应（extramural exaptation）”。而在病毒进化过程中，还发生多种病毒自身基因的扩展适应，可称为“内部扩展适应（intramural exaptation）”，即病毒自身基因的功能被重置，通常发生在基因复制后，其中一个拷贝获得新功能，或同一个蛋白获得额外的功能。例如，前述duplodnaviruses的主要尾部蛋白、assemblin及pandoraviruses的主要结构蛋白；mastadenoviruses的E1B-55K，源于一个编码LH3-样次要衣壳蛋白基因的复制。此外，拥有已知最大ssRNA基因组的closteroviruses的主要CP蛋白复制成三份，其中两份扩展进化为病毒在细胞-细胞间运动所必需的功能。某些closteroviruses的木瓜蛋白酶样前导蛋白酶复制后，其中一个基因演变为基因组复制相关，另一个促进病毒在植物中的远距离运输。
相较于从宿主获取基因，这种病毒将自身基因复制后适应进化出新功能的方式可能更加高效，尤其是RNA病毒。但实验证据显示，某些基因经复制后扩展出的功能可能对RNA病毒有害【11】，表明存在相当大的选择压力用于新功能出现或丢失其中一个重复基因。
“内部扩展适应”的另一种途径是为病毒蛋白添加额外功能，又称为兼职（moonlighting）或基因共享【12】。典型的例子是病毒的解旋酶，既保持病毒复制中的作用，又额外获得ATP依赖的病毒基因组包装、脱衣壳或加帽等功能，如前所述。
所有病毒都面临宿主防御系统的威胁。基因组较小的病毒（如Riboviria和Monodnaviria）通常不编码对抗蛋白，而是将病毒基础蛋白兼职化使用；也有一些植物、真菌或动物病毒可以编码RNA干扰（RNAi）抑制子，它们的功能模式和结构各异。其中一类RNAi抑制子含有双链RNA结合结构域（dsRBD），该结构域广泛存在于多数细胞生物中，因此几乎毫无疑问，病毒的这类抑制子来自保守性扩展适应。而大型双链DNA病毒（如Varidnaviria和Duplodnaviria）编码多种对抗基因，如chordopoxviruses编码的200基因中的一半都靶向宿主防御，包含阻断天然免疫通路、泛素降解体系、凋亡通路等。这些基因的起源可以追溯至动物祖先，但无法确定具体基因。故，病毒对抗基因在招募后会发生巨大改变，包括核心折叠模式的重组。当然也有例外，新近获得的蛋白仍与其真核祖先保留较高的序列相似性，如凋亡过程中caspase的抑制剂serpin。这种将宿主防御系统组分扩展适应为病毒自身对抗功能的情形，是病毒-宿主共进化中的一个关键趋势。细菌和古菌中的病毒也会使用这种“租借武器”的策略，如招募CRISRR系统作为自身对抗组分。
除上述扩展适应的方式，病毒还会直接招募宿主中的某些蛋白，几乎不加修改地使用，获取的蛋白活性几乎被完整保留。通常招募的都是酶，如DNA解旋酶、DNA聚合酶、启发酶、DNA连接酶、单链DNA结合蛋白等【13】。此外，催化核苷酸生物合成的酶（如核苷和核苷酸激酶、胸苷酸合成酶、核糖核酸还原酶），也基本保留序列相似性。
通常确认病毒招募的酶的直接祖先很困难，但也有例外，如，系统发育树显示古菌中的病毒从其宿主中招募复制性MCM解旋酶。这足以说明大型双链DNA病毒复制机器进化的一个主流趋势是直接获取酶并保留其活性。但这些酶并非普遍存在的，说明病毒编码和宿主获取的蛋白功能是可交换的，特别是原核生物的病毒，更易于接近宿主复制机器。而真核生物中的病毒，如Nucleocytoviricota在宿主胞浆的病毒工厂中复制，所需的几乎全部蛋白都是招募而来并保留原功能【14】。此外，病毒也会直接招募宿主的酶用于补全细胞过程。如噬蓝藻体招募光合系统组分、Nucleocytoviricota捕获蛋白翻译系统组分（如核糖体蛋白），在上述两个例子中，病毒招募蛋白仍执行原宿主系统中的功能，其作用可能是防止上述系统在病毒感染过程中关闭。
快速进化往往掩盖了病毒基因的祖先，这是病毒的一个突出特征，而扩展适应又蒙上一层纱。导致的结果是蛋白序列和结构上的进化约束变得十分松弛，从而使得病毒基因组中出现“暗物质”，即祖先已无法确认的基因。即便在许多小基因组的病毒中也存在暗物质蛋白，如前述RNAi抑制子。在大型双链DNA病毒基因组（如Varidnaviria）中，暗物质基因占比相当大，在巨型潘多拉病毒中甚至高达90%【15】。
至少两类不同的进化路径最可能导致病毒基因组暗物质的出现：其一是剧烈的扩展适应；其二，这类基因可能原本就是全新出现的蛋白编码基因。为确认前者，可综合利用近期发展的蛋白结构预测方法对病毒蛋白进行分析。后者出现的可能原因是所谓的“叠印（overprinting）”，即基因中出现核苷酸替换时导致读码框移动，翻译后产生全新功能的蛋白，这类新功能在后续进化中得以固定。这类叠印通常出现于小基因组病毒中，如leviviruses裂解细菌细胞壁的蛋白；RNA病毒及ssDNA病毒中也有叠印的例子。考虑到病毒与宿主的激烈军备竞赛驱动了快速进化，病毒基因组中的多数暗物质可能都与对抗防御相关。
尽管病毒及其基因千差万别，认为进化的许多路径都适用于一个简单而逻辑的概念框架：病毒的进化似乎萌芽于一小组涉及基因组复制的核心基础蛋白，它们可以追溯至细胞出现前阶段。除上述原始蛋白，病毒的进化过程就是一个不断从宿主获取基因的过程，及随后出现的病毒间水平扩散基因的扩展适应。获取自宿主的基因遵循两条进化途径：直接招募（蛋白功能保持不变）或扩展适应（基因重赋能以获得病毒特异的功能）。扩展适应又可进一步分为保守的（生化活性得以保留）及激进的（功能彻底改变）。而直接招募和扩展适应获得的基因显示出普遍的趋同性（convergence），这是由于涉及病毒复制和表达的基因功能范围相对较窄。除全新出现的病毒基因，已知的病毒及其基因组的多样性仅由有限的进化路径产生。
通常来说，病毒的基因组越大，带有的辅助功能越多。病毒基因组的扩展过程伴随着多种辅助基因的获得，这增加了病毒的适应性或自主性，尽管伴随着与宿主功能的大量冗余。但这种冗余背后的逻辑在于，可以克服宿主设置的功能使用限制。此外，冗余的功能还可促进宿主代谢以维持活跃的病毒复制。
DNA和RNA病毒基因组扩展的机会是不同的。RNA病毒基因组的尺度限定在40kb之内，决定了仅必需功能的基因可被纳入基因组中。而dsDNA病毒的基因组尺寸和功能复杂性甚至比肩某些细胞，于是编码代谢相关、蛋白糖基化修饰、胞内运输相关蛋白、翻译系统的基因均可纳入基因组中。所以大型基因组病毒的进化取决于增强感染效率、扩大宿主范围、增加粘附成功率、降低衰败率等。
总之，病毒进化的逻辑决定于病毒的关键生物学特征，即严格胞内寄生。这使得病毒有充足的机会直接获取或扩展进化宿主功能基因，但也需要克服宿主的防御系统。相对应地，病毒的基因也多次被宿主获取，病毒的某些基因也被宿主扩展功能，从而使得基因和功能在病毒和宿主间实现双向传递。深入理解病毒进化的逻辑将有助于探究病毒-宿主共进化及抗病毒疗法的开发。
（病毒基因进化路径）
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